Jak pokračuje základní výzkum zaměřený na devitalizační techniku v době jejích klinických zkoušek

Zveřejněno: 1. června 2001

RNDr. Vratislav Horák, CSc.
vedoucí kolektivu studujícího devitalizace,
ÚŽFG AV ČR v Liběchově

 

Devitalizace - originální chirurgická technika navržená pro léčbu pevných nádorů a spojená se jménem jejího objevitele, českého lékaře MUDr. Karla Fortýna, CSc., postup vyvolávající u onkologicky nemocných pacientů určitou naději na záchranu jejich života a silně zpochybňovaný většinou našich lékařských kapacit. Může mít vůbec tak jednoduchý postup, jaký devitalizace představuje, nějaký léčebný účinek? Výsledky výzkumu trvajícího u pokusných zvířat téměř tři desítky let (viz Forum Medicinae 1/2001- str. 68) odpovídají na tuto otázku kladně. Histologické nálezy získané především studiem téměř sta miniaturních prasat s kožními melanomy a potvrzené biochemickými analýzami nás vedly k formulování představy o účinku devitalizace na nádorovou tkáň.

Devitalizace spočívá v cíleném uzavření arteriálního i venózního (!) cévního zásobení nádoru a v ponechání takto ošetřeného nádoru v organismu na původním místě bez jeho odstranění. Uzavření cévního zásobení je dosaženo sérií částečně se překrývajících matracových stehů nebo postupným podvázáním jednotlivých cév zásobujících nádor za použití nevstřebatelného šicího materiálu. Stejného konečného efektu je dosaženo bez ohledu na to, zda je devitalizací ošetřen primární nádor (celý nebo jen jeho část nejlépe přístupná pro operační výkon) nebo metastázy. Podstatné je, aby v organismu existovala část nádorové tkáně zbavená cévního zásobení a vystavená tak silnému nedostatku kyslíku a živin. Tyto podmínky vedou k rozpadu nádorových buněk, které aktivují imunitní systém, jehož buňky jsou pak schopné likvidovat nádorové buňky ve všech ložiskách včetně metastáz.

Selektivní destrukce nádorových buněk je nespornou předností devitalizační techniky před všemi zatím používanými léčebnými postupy. Jedná se o postupný proces, který byl v experimentálních podmínkách zaznamenán již dva týdny po devitalizačním zákroku a který byl ukončen zhruba za 4-6 měsíců (v závislosti na rozsahu nádorového onemocnění). Nádorové buňky byly odbourány a nahrazeny fibrotickým vazivem. Devitalizační technika vyvolala značně negativní reakci především ze strany České chirurgické společnosti a Ministerstva zdravotnictví ČR.

Odpůrci argumentovali tím, že tkáň ošetřená devitalizací - tedy zbavená cévního zásobení a ponechaná v organismu - musí podle současných chirurgických poznatků způsobit celkovou sepsi a následné úmrtí pacienta. V žádném z několika set devitalizačních experimentálních zákroků provedených na zdravých orgánech (různé části zažívacího traktu, ledviny, plíce, játra, slezina) u jedinců značně odlišných živočišných druhů (miniaturní prase, laboratorní potkan, králík) nebo na nádorech (melanomy u miniprasat, karcinomy mléčné žlázy u psů) jsme takovouto reakci nezaznamenali. (O tom se ostatně mohlo přesvědčit i několik desítek lékařů a veterinářů, kteří navštívili naše pracoviště koncem loňského roku a v letošním roce, a kteří se zúčastnili devitalizačních pokusů). Rovněž námitka, že imunitní systém člověka a zvířat (prasete) je odlišný, je neopodstatněná. Podle vyjádření imunologů nejsou v tomto směru známé žádné výrazné rozdíly.

Lze tedy předpokládat, že devitalizace provedená u různých typů pevných nádorů, které se vyskytují v lidské populaci, může vyvolat podobný léčebný efekt, jaký jsme pozorovali u zvířecích nádorů. V úvahu je nutné brát připomínku imunologů, kteří upozorňují na možnost odlišné odpovědi imunitního systému na různé typy nádorů, které mohou být různě imunogenní. Je možné, že nádorové imunizace, které probíhaly v šedesátých a sedmdesátých létech 20. století, nedoznaly většího úspěchu právě díky tomuto jevu. Devitalizace je v tomto ohledu poněkud odlišná. Umožňuje kontinuální působení rozpadajících se nádorových buněk na imunitní systém po dobu několika měsíců, což může vést k výraznějšímu účinku.

Léčba nádorových onemocnění devitalizací není žádný zázračný postup, ale relativně jednoduchá chirurgická technika založená na normálních biologických procesech. Proto lze z pohledu jejího účinku na lidské nádory očekávat určitá omezení. Prokázat na jaké typy nádorů a v jakém stupni jejich progrese bude mít devitalizační technika žádoucí léčebný efekt, mohou jen pečlivě vedené klinické studie, protože neexistuje dostatečně velké spektrum vhodných zvířecích modelů. Je proto potěšitelné, že přes veškeré výhrady vůči devitalizacím schválila Vědecká rada Ministerstva zdravotnictví ČR 26.února 2001 čtyřem pracovištím, která o provádění devitalizací písemnou formou požádala, povolení klinických zkoušek devitalizační techniky u melanomu a adenokarcinomu tlustého střeva a konečníku.

Jedná se o Masarykův onkologický ústav v Brně (Doc. MUDr. Jan Žaloudík, CSc.), který byl rovněž pověřen koordinací zkoušek a tři lékařská pracoviště v Praze - Chirurgická klinika FN Bulovka (Prof. MUDr. František Antoš, DrSc.), IKEM (Doc. MUDr. Miroslav Ryska, CSc.) a 1. chirurgická klinika VFN (Prof. MUDr. Marie Pešková, DrSc.). Dělat jakékoliv závěry je zatím předčasné, ty lze očekávat nejdříve koncem tohoto roku. Vyjádření jednotlivých zodpovědných pracovníků z uvedených pracovišť pro sdělovací prostředky potvrzují naše závěry z experimentů na zvířatech. U žádného z pacientů ošetřených devitalizační technikou zatím nedošlo ke vzniku celkové sepse s následným úmrtím, jak by se dalo očekávat podle představ chirurgů. Je poněkud zarážející, že o klinické zkoušky požádala pouze čtyři uvedená pracoviště. Možná je to způsobeno nedostatečnou informovaností vedoucích pracovníků, možná určitou pohodlností.

Faktem zůstává, že ke klinickým zkouškám se podle vyjádření Ministerstva zdravotnictví ČR mohou přihlásit lékařská pracoviště, která předloží Vědecké radě ministerstva písemně protokol, ve kterém bude specifikován typ nádoru a podmínky, za jakých bude devitalizace provedena včetně popisu jejího provedení. Jako předlohy by v tomto směru mohly sloužit již vytvořené protokoly ze čtyř uvedených pracovišť. Do jaké míry se dostaví u pacientů léčebný efekt po devitalizačním zákroku je závislé především na jejich imunitním systému. Je proto nezbytné, aby u nich byla kromě obvyklých předoperačních vyšetření pečlivě analyzována rovněž funkce imunitního systému a to před i po devitalizaci. Je pravděpodobné, že u mladších jedinců by se dal očekávat lepší efekt devitalizace než u jedinců starších. Naproti tomu aplikace chemoterapie, která vede k poškození imunitního systému, by byla před provedením devitalizace nežádoucí. U takto ošetřených pacientů by patrně devitalizace neměla žádný nebo jen nepatrný účinek.

Odpověď na to, zda vůbec a kdy provést u pacientů po chemoterapii devitalizaci by opět mohlo přinést pouze seriózní vyšetření imunitního systému. Imunolog by rovněž mohl navrhnout jeho podpůrnou léčbu tak, aby se dostal v co nejkratší době do normálního funkčního stavu. Dalším faktorem, který může ovlivnit účinek devitalizačního zákroku, je velikost nádorového ložiska ošetřeného devitalizací. Stanovit přesně tento parametr je nemožné, protože jednotliví pacienti mohou reagovat - s ohledem na rozdíly v imunitním systému - odlišně. Na základě našich výsledků se dá předpokládat, že nádor velikosti 1-5 cm bude dostatečně velký na to, aby po devitalizaci aktivoval buňky imunitního systému. Nádory pod 0,5 cm mohou ale obsahovat již tak malé množství buněk, že odezvu imunitního systému nevyvolají. Je proto diskutabilní, zda devitalizace u nádorů střeva tak, jak byla proti našemu původnímu návrhu (devitalizace primárního nádoru i se střevem) v přijatých protokolech zmodifikována - tedy devitalizace pouze 1-3 metastáz např. na omentu - postihne dostatečné množství nádorových buněk, které budou schopné vyvolat imunitní odpověď.

Přestože se devitalizační technika již posunula do stádia prvních klinických zkoušek, práce v oblasti základního výzkumu zdaleka nekončí. Zbývá důkladně objasnit, jak působí devitalizační technika při léčbě pevných nádorů (a potvrdit tak naše představy a předběžné výsledky), což mohou učinit pouze cílené pokusy na laboratorních zvířatech. Za tím účelem budeme i nadále využívat především miniaturní prasata linie MeLiM s dědičným melanomem, která představují velmi vhodný model. Tento výzkumný program v současné době podporují dva grantové projekty a finanční podporu poskytla rovněž Nadace Nova a Liga proti rakovině.

Společně s naší laboratoří je do něho zapojeno šest dalších pracovišť
(Agronomická fakulta ČZU v Praze - prof. Ing. Vojtěch Hruban, DrSc. a kol.;
2.Ústav lékařské chemie a biochemie 1. LF UK v Praze, - Doc. MUDr. Jan Borovanský, CSc. a kol.;
Ústav molekulární genetiky AV ČR v Praze - Ing. Leopold Veselský, DrSc. a kol.;
Mikrobiologický ústav AV ČR-odd. imunologie a gnotobiologie v Novém Hrádku - MVDr. Zuzana Řeháková, CSc. a kol.,
KlinLab s.r.o. Praha - MUDr. Jaroslav Činátl, CSc. a kol.;
INRA-CEA v Jouy-en-Josas, Francie - Dr. Claudine Geffrotin, PhD. A kol.
),
která řeší dílčí specifické úkoly. Kromě základního histologického vyšetření je pomocí imunohistochemických technik sledována exprese melanomově-specifických a tumor-supresorových proteinů, proteinů extracelulární matrix a jejich receptorů (integrinů), jsou sledovány biochemické (aktivity specifických enzymů, koncentrace melaninu), molekulárně-biologické (cirkulující melanomové buňky v periferní krvi) a imunologické aspekty (detekce imunokompetentních buněk, koncentrace imunoglobulinů). Jsou také hledány genetické příčiny vzniku tohoto nádoru (analýza mikrosatelitních markerů).

Z nádorů a metastatických ložisek jsou izolovány melanomové buňky, které slouží pro studie in vitro (detailní charakterizace nádorových buněk a jejich senzitivita vůči imunokompetentním buňkám). Tento výzkum je koncipován tak, aby umožnil získat komplexní pohled na problematiku devitalizace a objasnil biologické mechanismy zodpovědné za destrukci nádorových buněk po tomto zákroku. Pokud lékaři z klinických pracovišť nebo soukromí veterináři projeví zájem o devitalizační problematiku, seznamujeme je praktickými ukázkami u pokusných zvířat s různými způsoby devitalizačních zákroků nebo s nimi na základě vědecké spolupráce uskutečňujeme devitalizační zákroky cílené na některé orgány. Tak v současné době provádíme ve spolupráci s nemocnicí Sv. Anny v Brně u zdravých miniprasat devitalizace ledvin s následnými revizemi. Stejným způsobem se rozbíhají pokusy zaměřené na devitalizaci plic (nemocnice Delta v Brně, nemocnice v Berouně), dělohy, slinivky a jater. Cílem těchto pokusů je prokázat možnost aplikace devitalizačního zákroku u těchto orgánů bez následné sepse a úhynu pokusných jedinců.

Zatím dosažené výsledky to jednoznačně potvrzují. Věříme, že získané závěry umožní přípravu protokolů, podle kterých by bylo možné přistoupit ke klinickým zkouškám devitalizační techniky u nádorů postihujících tyto orgány. Veterinární oblast nabízí značně široké spektrum nádorů, u nichž je možné aplikovat devitalizační techniku a sledovat její efekt. V tomto směru převzali ve větší míře způsob ošetření nádorů devitalizací nejméně tři veterinární pracoviště (MVDr. Benešová - Praha 4-Chodov; MVDr. Malcová – Starý Dvůr u Prahy; MVDr. Polák - Havířov), na kterých je používána především při léčbě karcinomů mléčné žlázy u fen. V současné době připravujeme ve spolupráci s těmito pracovišti společnou publikaci, která by shrnula získané pozitivní zkušenosti z této oblasti. Domníváme se, že veterinární praxe by mohla přinést - díky značné podobnosti některých zvířecích a lidských nádorů - řadu základních informací o působení devitalizace na různé typy nádorů a mohla by tak sloužit jako odrazový můstek pro aplikaci této techniky do klinické oblasti. Z tohoto důvodu provádíme i nadále v našem ústavu v rámci výzkumného programu bezplatně devitalizační zákroky u různých nádorů psů případně dalších druhů zvířat, abychom shromáždili dostatek důkazů potvrzujících obecnější účinek devitalizační techniky při léčbě nádorů.

 

*

*

*